anti-malarial drugs

Antimalarial drugs

Posted on July 24, 2009. Filed under: anti-malarial drugs |

โรคมาลาเรียหรือโรคไข้จับสั่น เป็นโรคที่เกิดจากการติดเชิ้อโปรโตซัว (protozoa) ในสกุล Plasmodium sp. ซึ่งมีอยู่ด้วยกัน 4 ชนิดที่ทำให้เกิดโรคในคน คือ

1. Plasmodium falciparum

2.Plasmodium vivax

3. Plasmodium malariae

4. Plasmodium ovale

sporozoite ของเชื้อมาลาเรียจะอยู่ในยุงก้นปล่อง (Anopheles) เพศเมีย เมื่อคนถูกยุงกัน sporozoite จะเข้าสู่กระแสเลือด แล้วเข้าไปเจริญเป็น merozoites ในตับ จากนั้น merozoites จะออกมาจากตับเพื่อเจริญเติบโตและสืบพันธ์แบบอาศัยเพศ (asexual reproductionภายในเม็ดเลือดแดง โดยเชื้อจะเจริญเติบโตตั้งแต่ระยะ ring, trophozoite และ schizont ใช้เวลาประมาณ 48 ชั่วโมง โดยใน schizont จะมี merozoites มากมาย เมื่อ schizont แก่ merozoite จะถูกปล่อยออกสู่เลือดและเข้าเม็ดเลือดแดงใหม่ต่อไป ซึ่งทำให้มีเชื้อมาลาเรียจำนวนมากอยู่ในเลือด

เชื้อมาลาเรีย เมื่ออยู่ภายในเม็ดเลือดแดง จะใช้ hemoglobin เป็นอาหาร โดยส่วน globin ซึ่งเป็นโปรตีนจะถูกย่อยเพื่อให้ได้ amino acid เพื่อนำไปใช้ แต่ เชื้อมาลาเรียไม่สามารถนำ heme ไปใช้ได้ อีกทั้ง heme ยังเป็นพิษต่อเชื้อมาลาเรีย ดังนั้น เชื้อมาลาเรียจึงลดความเป็นพิษของ heme โดยการทำให้เป็นผลึก (polymerization) จนได้ hemozoin หรือ malarial pigment

Chloroquine

เป็นสารในกลุ่ม 4-aminoquinoline สามารถฆ่าเชื้อมาลาเรียได้ โดยยับยั้งการสร้าง hemozoin ของเชื้อ ทำให้เกิดการสะสมของ free heme จนเป็นพิษต่อเชื้อ นอกจากนั้น chloroquine ยังทำให้ pH ของ food vacuole เพิ่มสูงขึ้นซึ่งรบกวนการทำงานของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ย่อย hemoglobin ใน food vacuole และยังรบกวนการสังเคราะห์ DNA และ RNA ของเชื้อด้วย ในปัจจุบันเชื้อมาลาเรียส่วนใหญ่มักจะดื้อต่อ chloroquine เนื่องจากเชื้อมีการพัฒนากลไกที่ใช้ขับยาออกจาก food vacuole โดยใช้ efflux transporter ทำให้ระดับของ chloroquine ลดลงและเกิดการดื้อยาขึ้น

Quinine และ Quinidine

มีกลไกในการออกฤทธิ์คล้ายกับ chloroquine คือ รบกวนกระบวนการ polymerization ของ heme ใน food vacuole Quinine นิยมใช้เป็นยากินในการรักษาการติดเชื้อมาลาเรียที่ดื้อต่อยา chloroquine โดยนิยมใช้ร่วมกับยาในกลุ่ม pyrimethamine และ sulfonamide แต่ไม่นิยมใช้กับเชื้อไม่ดื้อต่อ chloroquine เพราะจะมีประสิทธิภาพที่น้อยกว่า ส่วน quinidine เป็น isomer ของ quinine ใช้ในการรักษาโรคมาลาเรียขั้นรุนแรงโดยการฉีด ทั้งเข้า IM และ IV โดยมีฤทธิ์ต้านมาลาเรียมากกว่า quinine แต่ก็มีพิษต่อหัวใจมากกว่า

Mefloquine

เป็นสาร quinolinemethanols กลไกยังไม่ทราบแน่ชัด แต่เชื่อว่าคล้ายกับ chloroquine โดยยับยั้ง heme polymerization นิยมใช้เป็นยาที่ป้องกัน (prophylaxis) ต่อการติดเชื้อมาลาเรีย เช่น ในกรณีที่ต้องเดินทางเข้าไปอยู่ในพื้นที่ที่มีการระบาดของมาลาเรีย

Primaquine

เป็นสารในกลุ่ม 8-aminoquinoline จะรบกวนการขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรีย (mitochondria) และสามารถจับกับ DNA และก่อให้เกิด free radicals ที่เป็นพิษต่อเชื้อมาลาเรียได้ primaquine จะสามารถรักษามาลาเรียที่เกิดจากเชื้อในระยะที่ฟักตัวในตับ ( P. vivax และ P. ovale) นอกจากนี้ยังทำลาย gametocytes จึงช่วยลดการระบาดของเชื้อได้ แต่ primaquine ไม่มีผลต่อระยะสืบพันธุ์แบบไม่อาศัยเพศภายในเม็ดเลือดแดง ดังนั้นจึงไม่สามารถรักษาอาการมาลาเรียระยะเฉียบพลันได้ดี จึงต้องใช้ร่วมกันยาอื่น เช่น chloroquine

Sulfadoxin e-pyrimethamine (Fensidar)

sufadoxine ยับยั่ง dihydropteroate synthetase  ส่วน pyrimethamine จะยับยั้ง dihydrofolate reductase ซึ่งรบกวนกระบวนสังเคราะห์สารพันธุกรรมของมาลาเรีย

โครงสร้างของ artemisinin ภายในมี endoperoxide bridge

Artemisinin

เป็นสารที่ได้มาจากสมุนไพรจีน โครงสร้างของ artemisinin จะมี endoperoxide อยู่ภายในทำให้เมื่อทำปฏิกิริยากับเหล็กหรือ heme จะได้อนุมูลอิสระ (artemisinin radical) ซึ่งเป็นพิษต่อเชื้อมาลาเรีย artemisinin นิยมใช้รักษาโรคมาลาเรียที่รุนแรง (severe malaria) จุดเด่นของ artemisinin คือสามารถฆ่าเชื้อในระยะตัวอ่อน (ring stage ) ได้อย่างรวดเร็ว ก่อนที่เชื้อเหล่านี้จะไปเกาะติดหรือหลบในเส้นเลือดฝอยของอวัยวะภายใน (sequestration) แล้วก่อให้เกิดการอุดตันของเส้นเลือด ในปัจจุบันมีอนุพันธ์ของ artemisinin ที่ใช้หลายชนิด เช่น artesunate, artemether, artemotil, dihydroartemisinin ซึ่งมีฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อมาลาเรียได้มากกว่า artemisinin ข้อดีอีกอย่างของ artemisinin คือ ยังไม่พบว่ามีเชื้อมาลาเรียดื้อยาในกลุ่มนี้ แต่ยามีค่าครึ่งชีวิตที่สั้นจึงนิยมใช้ร่วมกับยาที่มีค่าครึ่งชีวิตยาว